Nature子刊:帕金森症起源观念受到挑战

最近在果蝇中的一项研究显示,发生在帕金森病中的神经退化,是由于细胞中的内质网应激,而不是之前认为的线粒体功能障碍。这项研究发现,当使用某些化学物质阻断内质网应激时,与疾病相关的神经元死亡就受到抑制。

帕金森病影响着世界上大约七百万到一千万的人口,患上该病就意味着会逐渐失去行动能力,并出现一些精神紊乱症状以及认知损伤。普遍观点认为,帕金森病是由于线粒体功能障碍引起。然而,最近在果蝇中的一项研究显示,发生在帕金森病中的神经退化,是由于细胞中的内质网应激,而不是之前认为的线粒体功能障碍。这项研究发现,当使用某些化学物质阻断内质网应激时,与疾病相关的神经元死亡就受到抑制。相关研究结果发表在《Cell Death & Disease》。

一些遗传形式的早发性帕金森病,通常归咎于线粒体的功能障碍。没有可靠的能量来源,神经元将退化和死亡。这可能并不是受到帕金森症影响的细胞内所发生的全部事情。英国莱斯特大学MRC毒理学部门的研究人员,利用常见的果蝇进行深入调查;之所以使用果蝇,是因为它们为人类提供了一个良好的遗传学模型。

在人类受试者开展的研究,对于阐明神经退行性过程背后的信号通路和细胞过程,作用有限。这是因为,道德和技术约束限制了在人类身上进行遗传分析的程度。

果蝇是理解人类疾病分子机制的一种行之有效的动物模型。这是因为,大约75%的人类致病基因以类似的形式存在于果蝇中。同时,它们很容易操作,繁殖迅速,有很多工具都可以用来操纵果蝇的任何基因。在果蝇中,潜在的治疗药物可以与食物混合,并很容易进行测试。

有研究发现,具有损坏线粒体的神经元,大部分损伤来源于一个相关但不同的来源——附近迷宫一般的内质网(ER)。ER有重要的蛋白质折叠工作,所以它们可以做细胞内绝大多数的工作。错误折叠的蛋白质被细胞识别为是危险的。如果有太多这些有害蛋白质存在的话,细胞就停止蛋白质生产。虽然这个系统是保护性的,它也阻碍关键蛋白质的生产,这最终会导致神经元的死亡。

为了查明ER应激是否可能在帕金森氏症中起作用,Miguel Martins博士领导的研究小组分析了携带pink1或parkin基因突变形式的果蝇。pink1和parkin的突变形式已知可通过防止缺陷线粒体的处理,而使神经元缺乏能量而饿死。这些基因在人类中也是突变的,并会导致疾病的遗传性版本。携带一个突变的果蝇,很像帕金森病人,它们移动的更慢,并具有变弱的肌肉。昆虫挣扎着向前飞,并且它们大脑中失去了多巴胺能神经元——帕金森病的典型特征。

Miguel的研究小组发现,与普通果蝇相比,突变体果蝇经历了大量的ER应激。变异果蝇不能像非突变果蝇那样快速地制造蛋白质。它们也有高水平的蛋白质折叠分子BiP——应激的一个明显信号。

pink1和parkin基因的一个功能是,帮助降解线粒体融合蛋白(mitofusin)——可将内质网连接到线粒体。变异果蝇有丰富的这种蛋白质。有研究发现,与正常果蝇相比,突变体果蝇有更多的线粒体附着于ER。出于这个原因,研究人员认为,ER应激与线粒体的额外连接有关,从而防止了缺陷版本的细胞器被去除。

有更多这些连接的变异果蝇,有更少的多巴胺能神经元,这可能会对大脑产生不利的影响。通过减少这些连接的数量,可以防止神经元的损失。当研究人员实验性地降低突变体果蝇中的线粒体融合蛋白数量时,尽管线粒体本身仍然是有缺陷的,但连接数量下降,神经元数量再次增加。果蝇的肌肉也仍然保持健康。

这些结果表明,帕金森病中看到的神经退化,是ER应激的结果,而不是由于线粒体的功能障碍。科学家们通过减少线粒体融合蛋白,或者用化学物质阻断ER应激的作用,都能够防止突变果蝇中的神经退化。

Miguel Martins博士说:“这项研究对于普遍认为的‘帕金森病是由于线粒体故障引起’的观点,提出了挑战。通过在疾病模型中识别和预防ER应激,我们就有可能防止神经退化疾病。这样的实验室实验,可让我们看到ER应激对帕金森病产生了什么影响。而目前为止这些结果只适用于果蝇,我们认为,进一步的研究可以发现,在人类中进行相同的干预,可能帮助治疗某些形式的帕金森氏症。”

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